Science 重磅！领域奠基人被疑造假，全球 20 年研究白费？2 亿试验紧急叫停
本文作者：陈焰汐、z_popeye
近日，据 Science 特刊报道，一份长达 113 页的举报信点名著名神经科学家 Berislav Zlokovic，质疑其学术造假。
图源：Science
举报资料涵盖了 Berislav Zlokovic 的 37 篇研究，其中包括 2 项新药的临床试验数据，发表时间横跨 1997～2023 年，总被引量已超过 10000 次。
作为神经科学多个领域的领军人物，Zlokovic 的学术造假如果是真，可能将对该领域全球 20 年来的研究带来颠覆性改变，更有数亿投资经费或将打了水漂。
37 篇论文疑造假，总引量超过 10000 次
此次身陷造假风波的 Berislav Zlokovic 是南加州大学凯克医学中心教授，同时也是，南加州大学 Zilkha 神经遗传学研究所所长及生理学和神经科学系主任。
图源：南加州大学凯克医学中心截图
Zlokovic 开创了周细胞研究的先河。周细胞（pericyte）又称外被细胞，有助于维持大脑的稳态和止血功能，并维持血脑屏障。近年研究证实，中枢神经系统中缺乏周细胞可以导致血脑屏障的破坏。
同时，Zlokovic 还是血脑屏障研究领域的奠基者。他率先确定了穿过血脑屏障的 β-淀粉样蛋白的错误清除导致阿尔茨海默病相关认知能力下降的分子机制，并因此成就于 2009 年获得美国神经病学学会的波塔姆金奖。
有专业期刊发表分析，认为 Zlokovic 主导了血脑屏障在轻度认知障碍（痴呆症的早期症状）领域的相关研究。进一步数据显示，几十年来，他在血脑屏障和周细胞对卒中或阿尔茨海默病的影响的研究领域，引用量在全球范围也称得上遥遥领先。
Zlokovic 在不同子领域的研究情况（图源：Science）
然而，早在 2017 年，学术界就开始出现对 Zlokovic 研究的质疑声。
如在 2004 年的一篇 Nature Medicine 论文中，Zlokovic 得出结论，活化蛋白 C (APC) 是潜在卒中药物的基础，可大幅减少小鼠血管和神经元的损伤。但有质疑认为，该论文中一张显示了绿色神经元和红色血管横截面的图片，元素相似度极高，疑似捏造。
绿色为神经元，红色为血管横截面（图源：Science）
另外一篇发表于 2009 年的论文，其中插图被认为与 2004 年一篇论文的插图高度相似，只是在原来版本的基础上遮盖了部分细胞，而增强后的图像似乎也证实了这一点。
左图：2004 年论文插图；中间图：2009 年论文插图；右边图：增强后的 2009 年论文插图（图源：Science）
不仅如此，这份长达 113 页的举报资料共涉及 Zlokovic 的 37 篇论文，总被引量已经超过上万次。
目前，Zlokovic 领导的南加州大学 Zilkha 研究所下设 30 多个实验室，2022 年的资助额度超过 3900 万美元（约合人民币 2.8 亿元），Zlokovic 个人所获得的美国国立卫生研究院 NIH 拨款总额也达到了 9300 万美元（约合人民币 6.7 亿元）。
这些造假质疑一旦坐实，可能将对整个领域的基础研究带来颠覆性的改变。
明星药数据有问题？NIH 刚拨款 2 个亿
除了基础研究，Zlokovic 此次受到的质疑还涉及一款正在临床试验阶段的明星药物——3K3A-APC。
临床上，对于缺血性卒中患者，常使用药物溶栓或机械取栓来打通被堵塞的脑血管，然而，由于缺血过程会诱发神经细胞坏死、神经细胞凋亡、炎症反应激活和脑水肿等一系列病理现象，患者可能会出现「再灌注综合征」，预后不良。
早期研究证实，人体自身合成的活化蛋白 C（APC）具有强效抗炎、细胞保护和凝血调节的作用，可用于治疗脓毒症等一系列炎症反应和细胞功能紊乱介导的疾病。Zlokovic 也在此前研究中观察到了 APC 的抗炎和神经保护潜力。
在此基础上，Zlokovic 与合作者 John Griffin 进一步将 APC 的第 191～193 位三个赖氨酸替换为丙氨酸，降低抗凝活性的同时保留了抗炎和神经保护作用，从而得到了 3K3A-APC。随后，3K3A-APC 迅速成为了卒中领域的明星药，还获得了 FDA 的「快速通道」资格，并有望获得「加速批准和优先审查」资格。
值得一提的是，Zlokovic 也是 3K3A-APC 研发药企 ZZ Biotech 的联合创始人之一。
3K3A-APC 的 II 期临床研究截图
3K3A-APC 的 II 期临床研究招募了 110 名患有中重度缺血性卒中、已经接受了至少一种再灌注治疗的患者，按 3:2 的比例分入 3K3A-APC 组和安慰剂组。研究结果认为，3K3A-APC 在高达 540μg/kg 的剂量下安全性良好，不良反应特征和安慰剂没有显著差别。
根据这项研究的结果，Zlokovic 开始将 3K3A-APC 推进关键临床研究阶段。计划招募 1400 名急性缺血性卒中患者，评估 3K3A-APC 配合再灌注治疗的效果，并且拿到了 NIH 高达 3000 万美元（约合人民币 2 亿元）的巨额资助。
然而，此次举报内容对 3K3A-APC 的研究数据提出强烈质疑。
其一，根据 II 期临床研究结果，3K3A-APC 并没有改善患者的神经功能结局，也没能减轻再灌注治疗后的颅内出血量。
其二，3K3A-APC 给药组出现了死亡率不平衡的现象：在发病后 7 天内，3K3A-APC 给药组有 6 例死亡，而安慰剂组仅有 1 例。根据目前公开的资料，有学者向 Science 分析认为，3K3A-APC 组的不利结果有可能来源于药物导致的脑水肿。
其三，安慰剂组患者从发病到接受溶栓治疗的平均时间，比 3K3A-APC 组足足晚了 2 个小时，部分被纳入最终分析的安慰剂组患者，其接受溶栓治疗的时间甚至已经超出了美国卒中学会制定发病后治疗时间窗 4.5 小时。这种溶栓治疗时间的延误，很有可能让结果更有利于 3K3A-APC。
针对第三点质疑，III 期临床研究的主导者 Patrick Lyden 向 Science 提供了另一份数据。在这份新的数据中，II 期研究接受溶栓治疗的患者中，安慰剂组并没有比 3K3A-APC 组延迟；但是，在接受单纯机械取栓治疗的患者里，安慰剂组却相比 3K3A-APC 组平均等待治疗时间多出 2 小时以上。
不仅如此，安慰剂组部分患者从发病到接受机械取栓治疗的时间已经超出了研究纳入标准的规定时间，但这些患者还是被纳入了最终分析。
很显然，无论是哪份试验数据都让研究结果更有利于 3K3A-APC，而倘若 Lyden 提供的数据才是真正的原始数据，那已正式发表的研究数据又是从何而来呢？
临床试验紧急叫停，全球 20 年研究白费？
据 Science 报道，南加州大学发言人表示将针对举报的内容进行认真审查，并将「严肃对待任何有关学术诚信的指控」。Zlokovic 本人暂时未对这些质疑做出直接回应，通过律师表示将全力配合校方的调查。
Science 匿名采访了 4 名曾在 Zlokovic 实验室工作的成员，他们描述，Zlokovic 存在迫使研究人员调整数据的情况。
当实验数据不符合预期时，Zlokovic 经常严厉地批评研究人员。前实验室成员们表示：「如果你不同意他的观点，可能会失去论文或项目的主要作者身份。」「如果数据看起来和预期不符，我们甚至不敢把它带到会议上。」
还有人表示，Zlokovic 有时甚至会在实验完成并公布结果后，要求研究者按照发表结果，修改电脑上的原始数据。
图源：南加州大学
Zlokovic 的这些基础研究论文一定程度上引领了近年来多个神经学子领域的研究方向，包括血脑屏障与阿尔茨海默病、卒中等。NIH 对血脑屏障和阿尔茨海默病研究的资助从 2006 年的 1300 万美元（约合人民币 9000 万元）猛增到去年的 2.41 亿美元（约合人民币 17 亿元）。举报文件涉及到的文章，与 30 家公司/机构的 49 利专项有关……
另一名与 Zlokovic 有着密切合作的学者回应了质疑。在此次举报事件中，这名学者与 Zlokovic 合著的 11 篇论文被涉及，其中部分论文发表于 20 多年前。但他认为，没有任何证据表明目前有关 3K3A-APC 的基础知识存在重大缺陷，并表示他坚持有关 APC 的「基本主要结论」。
目前，NIH 已经叫停了 3K3A-APC 的 III 期临床试验。Zlokovic 的造假行为是否属实？有多少巨额投资打了水漂？全球又将有多少研究者的心血白费？这些问题，还需要最终的官方调查结果来回答。（策划：z_popeye｜监制：gyouza、carollero）
致谢：本文经 遗传学博士、药企研发科学家 周叶斌 专业审核
题图来源：参考资料
参考资料：
[1]https://profiles.sc-ctsi.org/berislav.zlokovic
[2]https://www.science.org/content/article/nih-puts-hold-30-million-trial-potential-stroke-drug
[3]https://www.science.org/content/article/misconduct-concerns-possible-drug-risks-should-stop-stroke-trial-whistleblowers-say#table1
[4]Lyden P, Pryor K E, Coffey C S, et al. Final results of the RHAPSODY trial: a multi‐center, phase 2 trial using a continual reassessment method to determine the safety and tolerability of 3K3A‐APC, a recombinant variant of human activated protein C, in combination with tissue plasminogen activator, mechanical thrombectomy or both in moderate to severe acute ischemic stroke[J]. Annals of neurology, 2019, 85(1): 125-136.
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