T-DXd 联合内分泌治疗，探索 HER2 低表达 HR+ 乳腺癌治疗新模式
在激素受体阳性（HR+）乳腺癌中，人表皮生长因子受体 2（HER2）低表达患者约占 55%-65%。根据 CSCO 指南推荐，对于 HER2 低表达 HR+晚期乳腺癌患者，一线治疗首选内分泌治疗联合 CDK4/6 抑制剂。若 CDK4/6 抑制剂联合内分泌治疗失败，目前尚无标准治疗方案。
德曲妥珠单抗（T-DXd）是新一代 ADC 药物，DESTINY-Breast04 研究是首个在 HER2 低表达人群中验证 T-DXd 疗效的Ⅲ期临床试验。结果显示：无论患者 HR 和免疫组化（IHC）状态如何，T-DXd 治疗较医生选择的化疗有明显获益。
那么，能否通过联合 T-DXd 与内分泌治疗（ET）进一步提高 HER2 低表达 HR+乳腺癌患者的疗效呢？
在 2023 年第 46 届圣安东尼奥乳腺癌研讨会（SABCS）上，美国纪念斯隆凯特琳癌症中心 Komal Jhaveri 教授分享了题为 「Trastuzumab deruxtecan (T-DXd) in combination with anastrozole or fulvestrant in patients with HER2-low HR+ advanced/metastatic breast cancer: a Phase 1b, open-label, multicenter, dose-expansion study (DESTINY-Breast08)」 的报告，详细介绍了 T-DXd 联合阿那曲唑（ANA）或氟维司群（FUL）治疗 HER2 低表达 HR 阳性晚期/转移性乳腺癌患者的 I 期研究的初步结果。
图 1：Komal Jhaveri 教授学术汇报题目
研究背景
T-DXd 已在 40 多个国家获批，用于治疗不可切除或转移性的 HER2 低表达（IHC 1+或 IHC 2+且原位杂交结果阴性）乳腺癌成年患者，这些患者既往在转移阶段已接受过化疗，或在辅助化疗期间或完成辅助化疗后 6 个月内出现疾病复发。
DESTINY-Breast08（DB-08）研究旨在评估 T-DXd 与广泛使用的标准疗法联合治疗 HER2 低表达 HR 阳性转移性乳腺癌（mBC）的安全性、耐受性和初步抗肿瘤活性。本次报告了 T-DXd 联合 ET 的 1b 期、多中心、开放标签、平行分配的 DB-08 研究组的剂量扩展阶段的结果 [NCT04556773]。
研究设计及方法
该研究纳入了 HER2 低表达 HR 阳性的晚期/转移性乳腺癌患者，根据 RECIST 1.1 标准，患者存在可测量病灶。mBC 患者允许既往接受过一线或未接受内分泌治疗 ± 靶向治疗（如 CDK4/6、mTOR 或 PI3K 抑制剂等），排除既往接受过化疗的患者。
入组患者接受以下治疗方案：
T-DXd+ANA 组：T-DXd 5.4 mg/kg 每三周静脉注射一次+阿那曲唑 1 mg 每天口服
T-DXd+FUL 组：T-DXd 5.4 mg/kg 每三周静脉注射一次+氟维司群 500 mg 每四周肌肉注射一次，第 1 周期的第 15 天给予 500 mg 负荷剂量。
研究主要终点是安全性和耐受性；次要终点包括客观缓解率（ORR）、无进展生存期（PFS）、反应持续时间（DOR，均由研究者根据 RECIST 1.1 标准进行评估）和总生存期（OS）。数据截止时间（DCO）为每组最后一例患者接受研究治疗后约 24 周。
图 2：DESTINY-Breast08 研究设计
研究结果
截至 2023 年 8 月 16 日，T-DXd+ANA 组和 T-DXd+FUL 组分别有 21 例和 20 例患者接受了研究方案治疗，其中位年龄分别为 55 岁和 65.5 岁。两组分别有 66.7% 和 70% 的患者既往接受过 ET± 靶向治疗，33.3% 和 30% 的患者既往未接受过转移阶段的治疗。T-DXd+ANA 组和 T-DXd+FUL 组患者的中位随访时间分别为 20.2 个月（4.9-24.8 个月）和 15.2 个月（2.2-22.6 个月）。截至末次随访时间，T-DXd + ANA 组和 T-DXd + FUL 组分别有 6 例 (28.6%) 和 7 例 (35.0%) 患者仍在进行研究治疗。
图 3：两组患者的基线特征
安全性方面
TDXd+ANA 治疗组和 T-DXd+FUL 治疗组的不良事件（AE）发生率分别为 95.2%（20/21）和 100%（20/20），其中，≥3 级的 AE 发生率分别为 47.6%（10/21）和 55.0%（11/20）。各组发生率 ≥30% 的任何级别的 AE 主要是恶心、脱发、疲乏、贫血、食欲减退、中性粒细胞减少及呕吐（详见下图）。T-DXd+FUL 治疗组报告了 3 例（15%）经裁定与药物相关的间质性肺病/肺炎事件（均为 2 级）；而 T-DXd+ANA 治疗组未报告任何此类事件。通过中断用药和减少剂量，AE 均可得到控制。
图 4：两组患者不良反应情况
疗效方面
T-DXd+ANA 治疗组的 ORR 为 71.4%（15/21；95%CI 47.8-88.7），T-DXd+FUL 治疗组的 ORR 为 40.0%（8/20；95%CI 19.1-64.0）。T-DXd+ANA 治疗组的中位 PFS 和中位 DOR 分别为 13.4 个月和 9.8 个月。由于 T-DXd+FUL 治疗组的中位随访时间仅 15.2 个月，因此，其中位 PFS 和中位 DOR 暂无法评估。T-DXd+ANA 治疗组 6 个月和 12 个月的 PFS 率分别为 80.7% 和 50.4%，T-DXd+FUL 治疗组为 75.3% 和 52.7%。和在数据截至时，两组 OS 数据尚不成熟。
图 4：两组患者疗效情况
研究结论
总的来说，T-DXd 与内分泌疗法（ET）联合疗法的安全性总体上与 T-DXd 单药治疗相当，并且可以通过剂量调整和常规临床处理加以控制。T-DXd 与阿那曲唑或氟维司群联合用于 HER2 低表达 HR 阳性 mBC 患者的一线或二线治疗具有积极意义。
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参考文献：
[1] Komal Jhaveri, et al. Trastuzumab deruxtecan (T-DXd) in combination with anastrozole or fulvestrant in patients with HER2-low HR+ advanced/metastatic breast cancer: a Phase 1b, open-label, multicenter, dose-expansion study (DESTINY-Breast08).2023 SABCS, abstract RF02-03.
[2] Komal Jhaveri 教授 2023SABCS 学术汇报 PPT
作者：贝塔_内啡肽；编辑：lsh
题图来源：站酷海洛 PLUS
投稿合作：luoshuhan@dxy.cn