获得临床治愈的慢性乙肝患者，其肝病相关的风险大为降低，被认为是现阶段最为理想的治疗目标。但受限于现有药物的效能，对于多数患者，长时间NAs治疗的累积血清HBsAg清除率只有不足2%，有限疗程的聚乙二醇干扰素2α也仅有10%左右。乙肝治愈仍是一个远未满足的临床需求，这迫使人们绞尽脑汁去将现有的治疗手段发挥到治愈的极致。其中的一项就是基于“NAs停药-激发免疫-患者自愈”的规则。对此，我们曾在庄老师的指导下总结了当时的临床观察试验结果，以“HBeAg阴性CHB患者停药后HBsAg可阴转：停药-治愈策略或正来临”为题发表在2022年的《中华医学杂志》[1]，并讨论了可能的相关机制（图1）。

图1. “停药-抗HBV免疫激活-临床自愈”机制图。A: 长期受到HBsAg和HBeAg等病毒抗原过度刺激的CD8 +T细胞表达高水平的程序性细胞死亡受体1（PD-1），同时也被肝脏中过度的免疫抑制微环境中的T细胞免疫球蛋白黏蛋白家族成员3（TIM-3）、淋巴细胞活化基因3（LAG-3）和细胞毒性T淋巴细胞抗原4（CTLA-4）等抑制性受体所抑制。患者的HBV特异T细胞功能持续性耗竭，无法建立足够免疫应答，停药后将再次出现高水平HBV DNA复制；B: 在NAs治疗期间病毒抗原显著减少、T细胞功能衰竭缓解的患者，可通过免疫应答的再激活对停药后的病毒反弹产生应答，并带来HBsAg的清除；C: 在NAs治疗期间恢复正常免疫功能的患者，在停药后不发生病毒学反弹，HBsAg逐渐被清除。

累积的临床观察数据显示，那些幸运地在停药后发生血清HBsAg消失（自愈）者有个显著的特征：停药点血清HBsAg的水平，在白人为＜1000 IU/mL，我们亚洲人为＜100 IU/mL（见下图2，庄老师大会报告PPT）。

图2. 不同人种停药点血清HBsAg的水平与HBsAg消失率的差异

这种差异或与不同的慢性HBV感染途径及对应的病毒与宿主互作有关。该如何看待欧洲白人与我们之间在NAs“停药-自愈”上如此大的差异？我们可以想得很复杂，如HBV 基因型、人口遗传背景等等。但个人认为，带来巨大反差的主要原因可能病毒的传播途径相关：我国的慢性肝炎以母婴垂直传播与婴幼儿（＜2岁）感染为主，而西方则以性传播途径为主。国人慢性乙肝中多了这二十多年的病毒与宿主免疫互作，使得那些携带了整合HBV DNA片段的肝细胞因增殖优势而形成的克隆性细胞集落更多、更大。这不仅使得感染者肝癌的发病风险增加，其持续地表达HBsAg也极大地阻碍了我们对乙肝临床治愈的追求。尽管如此，当时我们仍然乐观地认为：“停药（观察）-治愈策略或（许）正来临”。而北大校友圣湘生物的戴立忠博士也同意了我从“北大-圣湘分子医学联合实验室”调集240万元，用于启动一项由PI发起的前瞻性、多中心临床研究。该研究计划纳入血清qHBsAg低于100 IU/mL的、符合亚太停药规则且能够接受停药后密切观察的NAs经治患者，进行停药观察。考虑到我国特有的医患关系紧张，我们甚至在耿嘉蔚主任的建议下将入组患者的血清qHBsAg降低到＜10 IU/mL的水平，但响应的医院和愿意参与的医生依然寥寥。当时大家最大的担心，就是停用口服抗病毒治疗后的临床复发风险，以及随后出现的肝脏不良事件的可能性。

在近期举办的厦门肝病年会上，庄老师的主旨报告再次提到了“停药-治愈策略” 在国人中实施的可能性。而这篇文章[2]则从宿主HBV特异性免疫状态出发，得出“较高的乙型肝炎核心特异性 T 细胞应答与较低的停药后临床复发风险有关” ，其研究发现或许能从免疫的角度为以临床治愈为目的的、低HBsAg特定人群的安全停止NAs治疗保驾护航。

该研究的主要发现是：除了停药点（EOT）患者较高水平的血清HBsAg、HBcrAg外，较低的诱导性HBc特异性免疫T细胞的数量占比也与停药后的较高复发风险有关。

并且，针对core蛋白的反应活性细胞（SFC：spot-forming cells.）占比还是独立于停药点血清HBsAg、HBcrAg外的独立复发风险因素。

此外值得注意的是，EOT时患者的高HBc-specific T cell 反应与NAs 停药的一年随访期内的qHBsAg 水平反弹无关，而是只与停药后更低的病毒载量、HBcrAg水平回升有关。

未解之谜：

① 不同于NAs治疗下的血清qHBsAg＜100 IU/mL且符合HBeAg阴转、ALT复常及肝组织活动性炎症轻或无、HBV DNA持续阴转一年以上的NAs在治疗患者停药后较高的HBsAg消失的比例。自然史（未曾接受过抗病毒治疗）中的处于HBsAg携带状态的患者，其血清HBsAg的年自发清除率却很低（见下图）[3，4]。

② NAs治疗下达到HBsAg＜100 IU/mL的患者，不停药为何很少发生HBsAg的清除？是NAs停药的病毒DNA反弹诱发了更强的免疫进而带来HBsAg的清除？还是NAs有免疫抑制作用、停药后这种抑制作用被解除带来的HBsAg 消失？福建医大一附院的曾达武老师提出了后一个问题，我也百思不得其解。

最后，我用该文作者在讨论中的原话作为该推文的结束语：Stopping NAs therapy is a critical but challenging issue for the management of non-cirrhotic CHB patients. Although stopping NAs might enhance HBsAg seroclearance in a small proportion of patients, the majority of them will experience clinical relapse [5]。

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参参

考

文

献

1. 鲁凤民, 于乐成, 高林, 姜倩倩, 陈香梅, 庄辉. HBeAg阴性慢性乙型肝炎患者停药后HBsAg可阴转：停药-治愈策略或许正在来临. 中华医学杂志 2022, 102(40): 3160-3166.

2. Tseng TC, Cheng HR, Su TH, Lin PH, Wang CC, Yang HC, et al. Higher hepatitis B core-specific T cell response is associated with a lower risk of clinical relapse after discontinuation of oral antiviral treatment. Journal of microbiology, immunology, and infection = Wei mian yu gan ran za zhi 2024, 57(5): 700-708.

3. Tseng TC, Chiang C, Liu CJ, et al. Low Hepatitis B Core-Related Antigen Levels Correlate Higher Spontaneous Seroclearance of Hepatitis B Surface Antigen in Chronic Hepatitis B Patients With High Hepatitis B Surface Antigen Levels. Gastroenterology. 2023;164(4):669-679.e6.

4. LIU X, WANG LJ, LU FM. A Commentary on the Natural Disease Progression Sequence of Chronic Hepatitis B[J]. Diseases & Research, 2024, 4(1): 1-2.

5. Su TH, Kao JH. Withdrawal of Nucleos(t)ide Analogues in Hepatitis B e Antigen-Negative Patients: An Asian Perspective. Clinical liver disease 2020, 16(6): 244-248.

来源：片警实验室