从药学角度，看 SGLT2i 因何能跨界糖心肾，实现三位一体综合管理
2023 年 10 月，美国心脏协会（AHA）发表了主席建议（presidential advisory），提出了心血管-肾脏-代谢综合征（Cardiovascular-kidney-metabolic syndrome，CKM）的概念，指出肥胖、糖尿病、慢性肾脏疾病和心血管疾病（包括心力衰竭、心房颤动、冠心病、脑卒中和外周动脉疾病）之间存在病理生理相互作用，几种疾病应该视为关联密切综合症进行共同管理[1]。据流行病学调查显示[2]：目前我国的糖尿病患病率为 11.2%，患者数量位居全球首位，其中 90% 为 2 型糖尿病（T2DM）[2]。目前尚缺乏我国糖尿病人群终末期肾病（ESRD）患病率及发病率的流行病学调查资料，此前有荟萃分析显示，我国 T2DM 患者中 糖尿病肾病（DKD）的患病率为 21.8%[3]。约 17.3% 的 T2DM 患者患者合并心衰[4]。开展「糖心肾」三位一体管理刻不容缓。新型药物钠葡萄糖共转运蛋白 2 抑制剂（SGLT2i），能够通过多重机制保护心肾，实现「糖心肾」综合管理[5,6]，已经得到了国内外指南一致推荐。
特此，本文从药学视角解析了 SGLT2i 的糖心肾获益的药理学机制，还有多款 SGLT2i 的药效学差异解读。一起来看看吧。
从药理学机制
看 SGLT-2i 因何实现糖心肾共护的
在降糖方面。SGLT2i 能够靶向肾脏钠－葡萄糖共转运蛋白（SGLT），抑制近端小管约 90%～97% 的葡萄糖的重吸收，影响葡萄糖阈值，促进尿糖排泄，在不依赖于胰岛素及 β 细胞的前提下达到降糖目的[7,8]。
在心脏保护方面。SGLT2i 可以通过心肌细胞钙处理、增强心肌能量、诱导自噬和减少心外膜脂肪[9]，直接作用于心脏、内皮细胞和血管平滑肌细胞，发挥抗纤维化和抗炎作用[10]，以及通过渗透性利尿、增加尿钠排泄，血管内容量及血压降低，进而降低心脏前后负荷[11]等多种方式，实现心脏保护。
在肾脏保护方面。初始研究发现 SGLT2i 可阻断糖尿病患者葡萄糖/钠离子在近端小管重吸收，恢复被抑制的管－球反馈，缓解肾小球囊内压升高和高滤过状态，减少肾素释放，也可调节肾小球动脉血管收缩，改善肾小球内高压，从而发挥肾脏保护作用[12,13]。随后抗炎、抗纤维化和通过激活 SIRT1 / AMPK 信号通路，促进受损细胞器的自噬、对缺氧诱导因子 1 的抑制，减少氧化应激，还可进一步达到肾脏保护目的[13,14]。
药动学大盘点
一表速览国内已上市的 5 款 SGLT-2i
目前，国内已经上市的 SGLT-2i 共有 5 种，分别为达格列净、卡格列净、恩格列净、艾托格列净和恒格列净。因其药物分子结构和受体选择性的不同，各种药物药代动力学参数也不尽相同，以下为汇总表格（见表 1）
表 １ SGLT-2i 药效及药动学参数[6,9,15,16,17,18,19,20,21,22,23,24]
注：适应症统计时间截止到 2023 年 11 月 24 日
这张汇总表为我们详细总结了几种药物之间的差异，其中有一些细节值得注意。
在适应症方面：达格列净和恩格列净目前获批适应症最多，包括 T2DM、心力衰竭、慢性肾病。
作用靶点方面：抑制 SGLT-1 可引起吸收不良、腹泻等不良反应，而提高 SGLT-2 的选择性对降低胃肠道不良反应有重要作用[19]。另一方面，SGLT2i 肾脏排糖效果通常取决于血浆中未结合的药物对 SGLT2 的抑制率和作用时间，因此，如果药物要达到高效降糖效果，更高的 SGLT2 抑制率、更长的 SGLT2 作用时间是必要条件[7]。IC50 的数值体现的是达到 50% 抑制作用所需的浓度[17]，达格列净和艾托格列净数值表现更优，意味着两款药物可以在更低的药物浓度下可实现更优秀的 SGLT2 靶点的抑制作用。
在吸收和分布方面：生物利用度较高，意味着能够迅速吸收并达到峰值血浓度。血浆蛋白结合率更高，代表着物在体内停留时间长，疗效持久。此外，血浆蛋白结合率高也意味着，只有少量的药物能够进入组织，从而减少了药物在组织中的分布范围，可以减少药物在非目标组织中的不良反应和毒性；与此同时结合在蛋白质上的药物无法与其他药物或化合物发生直接的相互作用，这也有助于减少药物相互作用。
在代谢方面：常见的参与药物代谢的酶中，占比最大的是 CYP 酶，主导了药物的 Ⅰ 相代谢过程；其次为 UGT 酶（尿苷二磷酸葡萄糖醛酸转移酶），是人体 Ⅱ 相代谢中最重要的酶之一[25]。从表中可以看出，相较于其他 SGLT2i，达格列净在代谢途径相对简单，主要经单一的尿苷二磷酸葡萄糖苷酸基转移酶 1A9（UGT1A9）介导代谢。
SGLT2i 临床应用
这些注意事项需要牢记在心
在了解了 SGLT2i 药理药动学相关特点后，接下来就是临床具体应用了。同样，也有一些注意事项需要大家在使用前了解[9,21,26]：
不良反应：SGLT2i 重要不良反应包括：糖尿病患者的酮症酸中毒、因渗透性利尿造成的血容量不足、尿脓毒症和肾盂肾炎、与胰岛素和胰岛素促泌剂合用引起低血糖、会阴坏死性筋膜炎（福尼尔坏疽）、生殖器真菌感染、1 型糖尿病或糖尿病酮症酸中毒，应用期间注意监测。
用药禁忌：SGLT2i 的禁忌人群包括对本品有严重超敏反应史者禁用，如过敏反应或血管性水肿*。
使用提示：SGLT2i 应用期间还需要注意：
注意个人外阴部卫生，适量增加饮水，保持小便通畅，减少感染发生；半年内反复发生泌尿生殖感染患者不推荐使用；
服药期间适量多饮水，尤其是天气炎热或运动期间，以避免低血容量发生风险；
用药前注意评估患者酮症酸中毒的危险因素，如任何病因造成的胰腺胰岛素分泌不足、热量限制和酗酒，如有上述因素请暂停给药。
小结
SGLT2i 是近年来备受瞩目的一类全新的跨界明星药物。因其广泛高效的临床疗效，为广大合并多疾病患者带来治疗新选择。如此治疗优势离不开其独特的药理学优势。充分了解药物特性，能够帮助大家在临床中更好地根据每个患者的情况，平衡获益与风险，给患者带来最大程度的治疗获益。
本文作者
随堂测试
声明：仅供医疗卫生专业人士参考，不得转发或分享非医疗卫生专业人士。不得用于推广目的。
审批编码：CN-124584，到期日：2024-3-5
内容策划：杨琤韵
内容审核：龙瑞瑾
参考文献：
[1]. Marassi M, Fadini GP. The cardio-renal-metabolic connection: a review of the evidence. Cardiovasc Diabetol. 2023 Jul 31;22(1):195. doi: 10.1186/s12933-023-01937-x. PMID: 37525273; PMCID: PMC10391899.
[2]. Wang L, Xu X, Zhang M, et al. Prevalence of Chronic Kidney Disease in China: Results From the Sixth China Chronic Disease and Risk Factor Surveillance[J]. JAMA Intern Med, 2023, 183(4):298-310.
[3]. 中华医学会糖尿病学分会微血管并发症学组.中国糖尿病肾脏病防治指南(2021年版)[J].国际内分泌代谢杂志,2021,41(04):388-410.
[4]. Virani SS, Alonso A, Benjamin EJ, Bittencourt MS, Callaway CW, Carson AP, Chamberlain AM, Chang AR, Cheng S, Delling FN, et al; American Heart Association Council on Epidemiology and Prevention Statistics Committee and Stroke Statistics Subcommittee. Heart disease and stroke statistics-2020 update: a report from the American Heart Association.
[5]. 刘昊源,李彦杰,金小琴等.SGLT2i对2型糖尿病及肾脏保护的影响机制研究进展[J/OL].沈阳药科大学学报:1-11[2023-09-28].https://doi.org/10.14066/j.cnki.cn21-1349/r.2022.0821.
[6]. 廖玉华,余淼,袁璟等.心力衰竭SGLT2抑制剂临床应用的中国专家共识[J].临床心血管病杂志,2022,38(08):599-605.DOI:10.13201/j.issn.1001-1439.2022.08.001.
[7]. 张瑜,谢潘潘,李亚梅等.基于生理药代动力学模型研究达格列净对肠道和肾脏SGLT蛋白抑制作用[J].药学学报,2022,57(06):1874-1879.DOI:10.16438/j.0513-4870.2022-0094.
[8]. 缪洪芸1,李斌1,任伟2.治疗2型糖尿病新药:钠-葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂[J].重庆医学,2016,(第15期)：2139-2142.
[9]. 纪立农,郭立新,郭晓蕙等.钠-葡萄糖共转运蛋白2(SGLT2)抑制剂临床合理应用中国专家建议[J].中国糖尿病杂志,2016,24(10):865-870.
[10]. Velliou M, Polyzogopoulou E, Ventoulis I, Parissis J. Clinical pharmacology of SGLT-2 inhibitors in heart failure. Expert Rev Clin Pharmacol. 2023 Feb;16(2):149-160.
[11]. Hallow KM, Helmlinger G, Greasley PJ, McMurray JJV, Boulton DW. Why do SGLT2 inhibitors reduce heart failure hospitalization? A differential volume regulation hypothesis. Diabetes Obes Metab. 2018 Mar;20(3):479-487. doi: 10.1111/dom.13126. Epub 2017 Nov 15. PMID: 29024278.
[12]. Joshi SS, Singh T, Newby DE, Singh J. Sodium-glucose co-transporter 2 inhibitor therapy: mechanisms of action in heart failure. Heart. 2021 Feb 26;107(13):1032–8. doi: 10.1136/heartjnl-2020-318060. Epub ahead of print. Erratum in: Heart. 2021 Nov;107(22):e15. PMID: 33637556; PMCID: PMC8223636.
[13]. Solomon J, Festa MC, Chatzizisis YS, Samanta R, Suri RS, Mavrakanas TA. Sodium-glucose co-transporter 2 inhibitors in patients with chronic kidney disease. Pharmacol Ther. 2023 Feb;242:108330. doi: 10.1016/j.pharmthera.2022.108330. Epub 2022 Dec 10. PMID: 36513134.
[14]. Herrington WG, Savarese G, Haynes R, Marx N, Mellbin L, Lund LH, Dendale P, Seferovic P, Rosano G, Staplin N, Baigent C, Cosentino F. Cardiac, renal, and metabolic effects of sodium-glucose co-transporter 2 inhibitors: a position paper from the European Society of Cardiology ad-hoc task force on sodium-glucose co-transporter 2 inhibitors. Eur J Heart Fail. 2021 Aug;23(8):1260-1275. doi: 10.1002/ejhf.2286. Epub 2021 Jul 20. PMID: 34184823.
[15]. 周京敏,王华,黎励文.射血分数保留的心力衰竭诊断与治疗中国专家共识2023[J].中国循环杂志,2023,38(04):375-393.
[16]. 中国医师协会内分泌代谢科医师分会,《恒格列净临床应用专家指导意见》编写组.恒格列净临床应用专家指导意见[J].中华糖尿病杂志,2023,(第7期)：611-615
[17]. Filippas-Ntekouan S, Tsimihodimos V, Filippatos T, Dimitriou T, Elisaf M. SGLT-2 inhibitors: pharmacokinetics characteristics and effects on lipids. Expert Opin Drug Metab Toxicol. 2018 Nov;14(11):1113-1121. doi: 10.1080/17425255.2018.1541348. Epub 2018 Oct 31. PMID: 30360662.
[18]. Wright EM. SGLT2 Inhibitors: Physiology and Pharmacology. Kidney360. 2021 Sep 17;2(12):2027-2037. doi: 10.34067/KID.0002772021. PMID: 35419546; PMCID: PMC8986039.
[19]. 徐小英1,侯幸赟2,李玉珍1,余年喜2,郑骄阳3.国内上市的钠-葡萄糖耦联转运体2抑制剂的比较[J].世界临床药物,2022,(第6期)：663-670.]
[20]. 恒格列净说明书2023年01月19日
[21]. 达格列净说明书2023年08月15日
[22]. 恩格列净说明书2022年07月18日
[23]. 艾托格列净说明书2023年04月04日
[24]. 卡格列净说明书2021年07月22日
[25]. 张钰,彭英,王广基,等. 疾病状态下II相代谢酶表达和活性的研究进展[J]. 中国临床药理学与治疗学,2020,25(6):686-700. DOI:10.12092/j.issn.1009-2501.2020.06.012.
[26]. Uptodate——Dapagliflozin: Patient drug information. https://www.uptodate.com/contents/dapagliflozin-patient-drug-information?search=%E8%BE%BE%E6%A0%BC%E5%88%97%E5%87%80&source=panel_search_result&selectedTitle=2~38&usage_type=panel&kp_tab=drug_patient&display_rank=1