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【央视新闻客户端】

Canarium albumRaeusch.），又名青果，是国家卫生健康委员会公布的药食同源原料。类黄酮是橄榄中最主要的药理活性成分之一，其中的异柯里拉京可有效抑制流感病毒和人体免疫缺陷病毒，穗花杉双黄酮和四氢穗花杉双黄酮具有抗炎作用，芦丁能够抗氧化和抗糖基化。

代谢组学通过高通量、多变量数据系统挖掘有机体内源性的代谢产物，具有广覆盖、高精度等优点，可有效鉴定植物中的化学成分差异。目前，代谢组学也已有效应用于橄榄代谢物质挖掘。网络药理学是基于系统生物学、药理学和现代计算机技术发展起来的新兴学科，通过研究生物分子、靶点与疾病之间的关系揭示药物的作用机制。类黄酮作为橄榄中的重要活性成分，运用网络药理学根据其化学成分的结构和功效构建“成分-靶点”之间的网络，可有效预测橄榄的功效类黄酮组分及其潜在作用机制。

福建省农业科学院果树研究所的赖瑞联、沈朝贵、吴如健*等人采用代谢组学鉴定了橄榄的类黄酮组分，再通过这些组分的网络药理学和分子对接分析筛选出功效类黄酮组分。研究结果可为橄榄种质资源的合理和高效利用提供科学依据。

1 基于代谢组学的橄榄类黄酮组分鉴定

基于代谢组学从橄榄中鉴定获得44 种类黄酮组分，包括17 种黄酮苷、8 种黄烷、5 种黄酮、4 种异黄酮

O-糖苷、4 种O-甲基化黄酮、3 种异黄酮、1 种双黄酮、1 种O-甲基化异黄酮和1 种呋喃异黄酮。根据这些类黄酮组分的分布规律，大致可分为4大类（图1），第I和第II大类分别包括23 种和3 种类黄酮组分，在所有样本中维持低水平存在；第III大类包含的紫云英苷和穗花杉双黄酮在所有样本中均保持较高含量；第IV大类的16 种类黄酮组分在样本中的含量中等。根据类黄酮组分的分布特征，24 份橄榄可分为4 组，G1组包括瑞安3号、瑞安4号、七粒尺；G2组包括清榄1号、猪榄3号、灵峰橄榄、檀头、漳浦11号；G3组包括自来圆、国道种、思光种；G4组包括棱尖橄榄、福榄2号、马坑3号、小目榄、羊矢、三棱榄、橄榄王、惠圆、两头尖、长营、孔江3号、青果1号、清榄2号。

2 橄榄功效类黄酮组分及潜在作用靶点筛选

基于代谢组学获得的44 种橄榄类黄酮组分，在TCMSP数据库平台中搜索到其中的37 种组分。以DL≥0.15和OB≥20%为标准筛选到18 种功效类黄酮组分（表2），其中OB值最高的为山柰素（73.41%），DL值最高的为美迪紫檀素葡萄糖苷（0.95）。采用Swiss Target Prediction、STITCH、PharmMapper数据库分别设置参数Probability≥0.9、Score≥0.7、Norm fit score≥0.9，共检索获得这些类黄酮组分的潜在靶点128、92 个和331 个，去除重复项后最终获得180 个潜在作用靶点（图2）。

3 橄榄功效类黄酮组分的潜在作用靶点的PPI构建

为进一步筛选橄榄功效类黄酮组分的关键作用靶点，将预测的18 种类黄酮组分的180 个潜在作用靶点通过String数据库取可信度为highest（0.900）进行互作分析，构建橄榄功效类黄酮组分的潜在作用靶点的PPI图（图3）。其中，节点表示靶蛋白，边表示靶蛋白的互作关系，节点面积越大颜色越红，连通度值越大，边越粗表示连通度越高。最终获得106 个节点和374 条边，平均连通度为7.22，连通度大于平均值的关键作用靶点有35 个，其中连通度排前5的靶点分别为Proto-oncogene tyrosine-protein kinase Src（SRC）、Transcription factor AP-1（JUN）、丝裂原活化蛋白激酶（Mitogen-activated protein kinase，MAPK）3、MAPK1和Proto-oncogene c-Fos（FOS），这些靶蛋白位于网络中心位置，预示其可能在整个互作网络中发挥重要作用。

4 橄榄功效类黄酮组分的成分-靶点-通路-功效网络构建

已有研究表明，橄榄的药理活性主要包括杀菌、消炎、抗癌、抗病毒、抗氧化、保肝护肝、调节血糖、调节血脂、提高免疫力等。通过GeneCards数据库中搜索相关功效靶点并与类黄酮组分的35 个关键作用靶点取交集，构建的功效类黄酮组分的成分-靶点-通路-功效网络如图4所示，结果说明橄榄在这些方面发挥药理活性。以化学成分、作用靶点、信号通路、功效之间的连通性为参考，Degree较大的功效类黄酮组分由高到低排序依次为木犀草素（Degree＝15）＞槲皮素（Degree＝13）＞儿茶素（Degree＝10）＞表儿茶素（Degree＝9），落新妇苷和异鼠李素的Degree为8，其余12 种功效类黄酮组分的Degree均为4。Degree较高的木犀草素、槲皮素、儿茶素和表儿茶素可能是影响橄榄药理活性的重要化学物质。

5橄榄功效类黄酮组分的关键作用靶点的GO功能与KEGG信号通路富集分析

利用第3节中筛选的橄榄功效类黄酮组分的35 个关键作用靶点富集得到348 条GO功能途径（

P＜0.05），其中254 条为生物过程（biological process，BP），包括蛋白质磷酸化、基因表达正调控、细胞对相关活性氧种类的响应、肽基-丝氨酸磷酸化、细胞对镉离子的响应、DNA转录水平的正调控、脂多糖介导的信号通路、RNA聚合酶II启动子转录的正调控、细胞凋亡过程的负调控、参与吞噬作用的Fc-γ受体信号通路、细胞内信号转导、蛋白激酶B信号的正向调节、胰岛素受体信号通路、肽基-苏氨酸磷酸化、肽基-酪氨酸磷酸化、胰岛素类生长因子受体信号通路、蛋白质自磷酸化、信号转导等；63 条为分子功能（MF），涵盖酶结合、蛋白激酶活性、ATP结合、蛋白质丝氨酸/苏氨酸激酶活性、跨膜受体蛋白酪氨酸激酶活性、转录因子结合、蛋白磷酸酶结合等。此外，还包括31 条细胞组分（CC），包含细胞核、核质、细胞质、细胞质基质、高分子复合物等。这些富集的GO功能途径中根据P值排前30的途径如图5所示，橄榄功效类黄酮组分可能主要通过参与这些功能途径发挥药理活性。

获得的35 个橄榄功效类黄酮组分的关键作用靶点总共富集到136 条KEGG信号通路（表3）。 其中抗癌、抗病毒、抗菌消炎、调节血糖和保肝护肝等药理活性直接相关的KEGG信号途径分别21、11、9、5 个和4 个，说明橄榄功效类黄酮组分在这些方面具有药理活性。 此外，还富集了细胞衰老/凋亡、肺结核、麻疹、性激素代谢、新型冠状病毒肺炎、黑色素瘤、阿尔茨海默病、白血病、库欣综合征、阿米巴原虫病、神经性疾病、疟疾、非洲锥虫病等相关的KEGG信号通路，预示其可能对这些疾病也存在药理活性。 值得注意的是，前30 条KEGG信号通路包含脂质与动脉粥样硬化、癌症、糖尿病并发症中的AGE-RAGE信号通路、Kaposi-肉瘤相关疱疹病毒感染、乙型肝炎、松弛素信号通路、化学致癌-活性氧种类、耶尔森菌感染等，结果进一步说明橄榄功效类黄酮组分可能主要在调节血脂、调节血糖、抗病毒、保肝护肝、抗菌消炎、抗癌等过程中发挥作用。

6橄榄功效类黄酮组分与关键作用靶点蛋白分子对接

选取连通度前5的关键作用靶点蛋白（SRC、JUN、MAPK3、MAPK1、FOS）与作用靶点数量前5的功效类黄酮组分进行分子对接，结果如表4和图6所示。一般认为结合能为负值时，化合物可自发与蛋白结合，并且结合能越低，越可能发生自发结合。基于网络药理学所筛选的关键作用靶点蛋白与功效类黄酮组分的结合能均为负值，说明这些类黄酮组分与作用靶点蛋白可自发结合，与网络药理学预测结果相似。

7 基于功效类黄酮组分的橄榄种质资源评价

基于网络药理学所鉴定的18 种功效类黄酮组分，根据其在橄榄中的积累水平大致分为4 类，第i类的表儿茶素在所有样本中普遍维持较高的积累水平，第ii类的黄豆黄苷在样本间的差异明显，第iii类的9 种和第iv类的7 种功效类黄酮组分在各样本中的积累水平整体上分别保持中上和中下水平（图7）。基于功效类黄酮组分的分布规律，这些橄榄主要分为2 组，分别包含9 份和15 份样本。其中，灵峰橄榄的阿福豆素、七粒尺的香叶木素、马坑3号的槲皮素、长营的落新妇苷、橄榄王的美迪紫檀素葡萄糖苷、羊矢的异鼠李素、孔江3号的二氢槲皮素、漳浦11号的(-)-表没食子儿茶素、棱尖橄榄的山柰素、瑞安4号的黄豆黄素在这些样本中的积累水平均为最高。此外，圣草素、儿茶素、甜橙黄酮和鹰嘴豆芽素A同时在清榄1号中保持最高水平，表儿茶素和柚皮素在猪榄3号中的积累水平最高，而黄豆黄苷和木犀草素在瑞安3号中最多。此外，值得注意的是，不同功效类黄酮在各样本中的差异明显，例如黄豆黄苷在瑞安3号和三棱榄中的积累水平差异达到418.4 倍，差异最小的落新妇苷在长营和瑞安3号样本间的差异也达到2.8 倍。

代谢组学和网络药理学可为橄榄活性成分开发提供依据

橄榄属于药食两用原料，作为传统中药材，具有很高的药理活性。我国橄榄种质资源丰富，但开发和利用效率不高。采用现代研究手段，科学评价橄榄药用品质并筛选高药用价值资源，是一项十分有意义的工作。目前，橄榄中具体发挥药理活性作用的组分相关研究较少，各类活性成分在橄榄中的积累情况较不明确，在很大程度上限制了橄榄药用品质性状的精准鉴定及种质资源在药用成分开发过程中的合理和高效利用。代谢组学通过高通量、多变量数据系统挖掘有机体内的代谢产物，具有高通量、广覆盖、高精度等优点，可高效应用于药用植物潜在活性成分的挖掘。网络药理学基于系统生物学理论，通过对生物系统中特定信号节点互作网络分析，预测活性物质与治疗对象之间潜在分子关联规律，在传统中药材研究中得到广泛应用。研究表明，代谢组学和网络药理学联合分析可有效开发传统药用植物的活性成分。例如，Li Ziting等发掘了香加皮（

Periplocae Cortex）中9 种可用于产地和收获季节等样品化学组分一致性评估的潜在质量标志物；Chen Lei等鉴定了苦参（Sophora flavescens）中6 种类黄酮质量标志物的抗肿瘤活性，包括苦参素、去甲苦参酮、苦参啶、苦参醇N、三叶豆紫檀苷和染料木素；Wang Chenxi等筛选了8 种可用于区别青荚叶（Helwingia japonica）品种差异的化学标志物。本研究首先采用代谢组学从橄榄中鉴定了其所包含的44 种类黄酮组分，然后基于网络药理学筛选了18 种功效类黄酮组分并采用分子对接进一步分析其潜在药理活性，最后基于功效类黄酮组分对橄榄种质资源药用品质进行评价。通过代谢组学和网络药理学的联合应用，为橄榄药用价值开发提供了科学依据。

木犀草素、槲皮素、儿茶素和表儿茶素是潜在影响橄榄药理活性的重要化学物质

中药材含有多种化学成分，其质量往往受多方面因素影响，包括品种、产地生态条件、采收时期、炮制加工方法和运输贮藏条件等。为高效评价中药药用价值，2016年刘昌孝院士提出了中药质量标志物（Q-Marker），其定义为中药材或其产品中固有的、与功效属性密切相关且能反映安全性和有效性的标志性化学成分。Q-Marker在许多传统中药中得到广泛研究，例如云南重楼（

Paris polyphyllavar.yunnanensis）、大黄、牛蒡（Arctium lappa）、甘草（Glycyrrhiza uralensis）等。作为传统中药材，橄榄Q-Marker的研究仍为空白。本研究根据中药Q-Marker的4 项确定原则，基于代谢组学鉴定的类黄酮组分，以及网络药理学的成分-靶点-通路-功效网络，从橄榄果实中挖掘了可能反映质量标准与药效活性内在联系的化学物质，包括木犀草素、槲皮素、儿茶素和表儿茶素等，可为后续相关研究提供参考。

橄榄功效类黄酮组分通过多成分-多靶点-多通路协同作用发挥多样化的药理活性

类黄酮作为橄榄中最主要的活性成分之一，主要包括表儿茶素、槲皮素、儿茶素、异槲皮素、芦丁、金丝桃素、黄芪甲素、柚皮苷、金丝桃苷、山柰酚、短叶苏木酚、根皮苷、谷吲哚苷I、穗花杉双黄酮和四氢穗花杉双黄酮等。目前，橄榄类黄酮药理活性相关研究已取得了一定进展，但仍存在一些不足：一方面，相关研究主要针对总类黄酮，对具体类黄酮组分的功效认知仍非常有限；另一方面，对橄榄类黄酮药理活性的研究主要集中在抗氧化、抗病毒和抗菌消炎等传统应用领域，其在药用方面的新用途尚有待开发。本研究中，在代谢组学检测橄榄类黄酮组分的基础上，基于TCMSP数据库、DL、OB鉴定了18 种潜在的功效类黄酮组分，并建立了功效类黄酮组分与抗菌消炎、保肝护肝、抗病毒、抗癌、解毒、调节血脂、调节血糖、提高免疫力等药理作用之间的“成分-靶点-通路-功效”作用网络。通过分子对接说明功效类黄酮组分可与关键作用靶点稳定结合，从而鉴定了橄榄功效类黄酮组分的药理活性。KEGG信号通路富集发现，橄榄功效类黄酮组分对应的35 个关键作用靶点富集的信号通路中数量较多的依次为抗癌、抗病毒、抗菌消炎、调节血糖、保肝护肝等直接相关的途径，说明橄榄在这些方面具有潜在药理作用。已有研究表明，类黄酮是橄榄抗病毒、抗菌抑菌、消炎镇痛、保护肝脏的重要药效成分。橄榄的乙酸乙酯萃取物可改善糖尿病引起的代谢功能紊乱和减少肝中的胆固醇和甘油三酯，以及抑制核转录因子-κB信号通路并促进细胞凋亡从而抑制癌细胞增殖和肿瘤生长。值得注意的是，橄榄功效类黄酮组分的关键作用靶点涉及的信号通路还包括细胞衰老、肺结核、麻疹、性激素代谢、黑色素瘤、阿尔茨海默病、白血病、库欣综合征、阿米巴原虫病、神经性疾病、疟疾、非洲锥虫病、新型冠状病毒肺炎等，预示橄榄类黄酮组分在这些新方面可能具有潜在药理作用。可见，橄榄类黄酮组分可能通过多成分-多靶点-多通路协同作用在机体中发挥多样化的药理活性。在后续研究中，仍需结合临床试验，系统验证橄榄功效类黄酮组分在这些方面的药用价值及作用机制。此外，本研究通过代谢组学鉴定橄榄的活性成分，再应用网络药理学从中筛选功效成分，随后鉴定高药用价值种质资源，为其他药用植物的相关研究提供了新的思路。

本文《基于代谢组学和网络药理学的橄榄类黄酮组分评价》来源于《食品科学》2024年45卷第12期42-51页，作者：赖瑞联，沈朝贵，龙宇，林炎娟，韦晓霞，吴如健。DOI:10.7506/spkx1002-6630-20230717-189。点击下方阅读原文即可查看文章相关信息。

实习编辑：王雨婷 ；责任编辑：张睿梅。点击下方阅读原文即可查看全文。图片来源于文章原文及摄图网。

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